是什么產生了抗體多樣性？

如果沒有抗原的存在，人類免疫系統可以產生10多種12不同的抗體和多達10種18對外來抗原的反應。哺乳動物免疫系統已經進化到通過基因片段連接和體細胞超突變等機制產生比基因更多的抗體(圖1)。這些機制驅動抗體多樣性，使免疫系統能夠快速檢測和中和病原體，并微調免疫反應。

圖一：產生抗體多樣性的主要機制。

抗體位點與V(D)J重組

抗體基因座包含各種基因片段，這些基因片段在發(fā)育中的B細胞中重新排列以產生高度可變的抗體庫。輕鏈可變區(qū)(LC)由兩個基因片段組裝而成——一個長可變(V)片段和一個短連接(J)片段(圖2)。重鏈(HC)可變區(qū)由V區(qū)段、J區(qū)段和多樣性(D)區(qū)段組裝而成。

圖二：人類重鏈和輕鏈基因座中基因片段的組織。

V、D和J區(qū)段的重組和連接產生了功能可變的免疫球蛋白區(qū)域(圖3)。對于人κ LCs，40 V片段可以與5 J片段中的任何一個結合，導致由該庫編碼的200種可能的組合。人類λ LCs的基因包含30 V區(qū)段和4 J區(qū)段，導致120個可能的可變λ區(qū)域。HC含有65 V片段，可與6 J和27 D片段中的任何一個結合，形成大約11，000個可能的可變HC區(qū)。

稱為位點特異性重組的過程介導V(D)J復合。染色體DNA雙鏈斷裂是由RAG重組酶引入的。這種酶復合物在每個V、D和J片段側翼的保守序列處結合并切割DNA。選定的V、D和J片段重新排列并連接形成V(D)J外顯子。DNA末端被DNA修復酶修復，導致基因片段的缺失或倒位。

在重組過程中，核苷酸經常在連接位點丟失或插入，導致移碼突變。這個過程被稱為交界多樣化在可變區(qū)引入了額外水平的抗體多樣性，特別是在第三互補決定區(qū)(CDR3)。形成的V(D)J外顯子被轉錄并翻譯成功能性HC或LC(圖3)。

圖3：V(D)J重組形成重鏈和輕鏈的可變區(qū)

在單個B細胞中，任何可能的HC都可以重組，并與任何可能的LC一起產生。由于兩個H+L鏈都在抗原結合位點提供抗原特異性，這導致超過300萬個獨特的抗體。組合多樣性通過區(qū)段連接和H+LC配對的不同組合來實現抗原結合位點的結合。

軀體超突變

軀體超突變(SHM)在V(D)J重組后提供了額外水平的抗體多樣性。由體細胞超突變引起的點突變增加了可變區(qū)的變異，發(fā)生頻率是其他基因突變的一百萬倍。雙鏈DNA斷裂被引入可變區(qū)，引發(fā)DNA損傷反應途徑，促進易錯修復并產生突變抗體。

SHM有助于抗體對被稱為親和力成熟(圖4)。一些免疫球蛋白突變體比其他突變體更好地結合抗原，而一些突變體產生非生產性重排。的突變框架區(qū)域可變結構域的抗體傾向于被選擇對抗，因為它們不增強抗原結合和改變基本的抗體結構。增強抗原結合的突變傾向于聚集在CDR區(qū)域。高突變的B細胞經歷了一個選擇性過程生發(fā)中心其中B細胞以親和力依賴的方式競爭各種信號，從而勝過親和力較低的B細胞克隆。選擇強親和力的結合物并增殖和成熟為抗體分泌細胞，而較低親和力的克隆通過細胞凋亡。

圖4：體細胞超突變導致更高親和力的抗體。

類別轉換重組

在B細胞發(fā)育過程中，細胞在生成一個抗體類別對另一個人來說，這個過程叫做類別轉換重組(CSR)。IgM是B細胞合成的第一種免疫球蛋白，B細胞作為B細胞受體(BCR)插入質膜。當B細胞離開骨髓時，它們開始合成嵌在質膜內的IgM和IgD分子。一旦這些B細胞通過BCR與抗原相互作用并結合，就會導致膜結合IgM轉變?yōu)榭扇苄訧gM。隨著免疫反應的進行，發(fā)生幾個類別轉換事件以產生IgG、IgE或IgA抗體，通過記憶B細胞產生二次抗體反應。

HC的恒定區(qū)決定了抗體的種類。因此，企業(yè)社會責任通過以下方式發(fā)生染色體內缺失HC恒定區(qū)內的開關區(qū)。CSR不同于V(D)J重組，因為CSR發(fā)生在抗原刺激后，由輔助T細胞激活，并涉及識別DNA上不同側翼序列的不同酶。CSR僅改變恒定區(qū)而不影響抗原結合位點。因此，CSR將抗原結合位點分布在各種抗體類別中，并提供效應子反應和生物功能的多樣性。

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