T 細胞大顆粒淋巴細胞白血病 (T-LGLL) 是一種淋巴組織增生性疾病，通常表現(xiàn)為血細胞減少，通常以終末分化效應記憶細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 的克隆擴增為特征。T-LGLL可用多種免疫抑制藥物（主要是環(huán)孢素）和甲氨蝶呤等淋巴毒藥物治療；JAK-STAT 信號的抑制似乎在試點試驗中也有效。雖然針對 T-LGLL 細胞群的治療是有效的，但在某些情況下，反應和缺乏反應的基礎尚不清楚。特別是在沒有根除 CTL 克隆的情況下，可能會出現(xiàn)血細胞計數(shù)的改善。

單細胞 T 細胞受體 (TCR) 測序與 RNA 測序相結(jié)合，能夠以單細胞分辨率對配對的 TCRα 和 TCRβ 鏈進行高通量分析，以及在同一細胞中耦合全局基因表達，從而獲得表征的能力穩(wěn)態(tài)和疾病中的 T 細胞克隆擴增，并在疾病和治療期間跟蹤同一克隆的轉(zhuǎn)錄組變化。  使用單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 分析的研究有助于識別腫瘤中的免疫細胞亞群、檢查點抑制劑治療和自身免疫性疾病，但此類研究尚未使用 T-LGLL 進行。

近日，美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺血液研究所血液學部的研究人員在《自然通訊》雜志上發(fā)表了題為“單細胞RNA測序與大顆粒淋巴細胞白血病T細胞的TCR分析”的文章。 作者將單細胞 TCR 測序 (scTCR SEQ) 結(jié)合 scrna SEQ 應用于從 t-lgll 患者獲得的 CD3 + T 細胞，以確定 T-LGLL 的免疫治療機制。

圖：T-LGLL 患者的 AT 細胞景觀

這些研究人員使用單細胞分辨率的耦合 T 細胞轉(zhuǎn)錄組和 TCR-seq 分析來表征在 2 期臨床研究中接受單克隆抗體藥物治療的 T-LGLL 患者的 T 細胞克隆擴增和基因表達。 的單細胞 TCR 和 RNA 測序 + 來自 13 名患者在單克隆抗體藥物治療前后取樣 研究結(jié)果證實了 T 細胞的克隆擴增，T-LGLL 中缺乏常見的 TCR 克隆型，以及來自單個細胞的配對 α 和 β 鏈信息。 此外，我們發(fā)現(xiàn) T-LGLL 細胞的特征在于細胞存活和凋亡基因程序的失調(diào)，以及 CD8 + 克隆中凋亡基因的顯著下調(diào)。 單克隆抗體藥物治療后凋亡基因上調(diào)，特別是在應答者中而不是在無應答者中，因此凋亡基因的基線表達水平可預測血液學反應。 總之，從單細胞數(shù)據(jù)分析中得出的推論有助于理解 T-LGLL 克隆擴增和持續(xù)存在的病理生理機制。

參考

Gao S, et al. Single-cell RNA sequencing coupled to TCR profiling of large granular lymphocyte leukemia T cells. Nat Commun. 2022,13(1):1982.

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