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男性和女性在代謝特征的流行上表現(xiàn)出驚人的差異，包括肝臟脂肪變性，這是心臟代謝發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。 RNA的甲基化是轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)換的廣泛調(diào)節(jié)機(jī)制，近日，在國(guó)際期刊 Nat Metabol 上發(fā)表的題為“N 6 -甲基腺苷的轉(zhuǎn)錄調(diào)控協(xié)調(diào)性二態(tài)代謝特征”的研究報(bào)告中，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)和其他機(jī)構(gòu)的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾有效地改變了人類的命運(yùn)。脂肪生成 mRNA 和肝臟甘油三酯儲(chǔ)存。 此外，m6A 的修飾隨著飲食條件的變化而動(dòng)態(tài)變化，m6A 安裝機(jī)制受到性別 II 型飲食調(diào)節(jié)劑的嚴(yán)格轉(zhuǎn)錄控制，以維持代謝控制。

mRNA 生物發(fā)生的控制是肝臟中許多調(diào)節(jié)途徑的關(guān)鍵目標(biāo)，其破壞可導(dǎo)致代謝紊亂，包括脂肪肝疾病。  最近的證據(jù)表明，RNA 的選擇性 m6A 甲基化會(huì)影響 mRNA 的穩(wěn)定性、翻譯和/或定位。  通過由甲基轉(zhuǎn)移酶 METTL14 和 METTL3 組成的“作家”復(fù)合體的協(xié)作活動(dòng)，m6A 的安裝發(fā)生在可預(yù)測(cè)的基序上。  在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)脂肪生成的 mRNA 會(huì)發(fā)生化學(xué)修飾，這會(huì)強(qiáng)烈影響轉(zhuǎn)錄物的轉(zhuǎn)換，并在肝臟脂質(zhì)代謝中增加另一層動(dòng)態(tài)基因調(diào)控。   本研究中的模型很好地符合控制脂肪生成的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄機(jī)制，并表明在肝臟脂肪酸生物合成需求低的情況下，m6A 通過增強(qiáng) mRNA 降解來(lái)微調(diào)轉(zhuǎn)錄輸出。

圖：RNA 甲基化極大地豐富了脂肪生成轉(zhuǎn)錄物，并通過飲食進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)

這項(xiàng)研究是在老鼠身上進(jìn)行的。  研究人員指出，m6A在雄性和雌性小鼠中的作用存在顯著差異，m6A對(duì)性別和飲食成分之間的相互作用有很強(qiáng)的影響。  在雄性小鼠中，m6A 缺失在禁食條件下強(qiáng)烈影響脂肪酸生物合成并增加甘油三酯的儲(chǔ)存，但在西方飲食喂養(yǎng)期間其影響減弱，與觀察到的 m6A 減少一致。   在雌性小鼠中觀察到相反的模式。  研究人員還發(fā)現(xiàn)，如果沒有 m6A 修飾，不同性別之間肝臟脂肪含量的差異會(huì)顯著降低。   此外，在臨床前模型的研究中，研究人員還證明，基因治療可用于增強(qiáng)或修飾關(guān)鍵RNA，從而減緩或減輕肝臟疾病的嚴(yán)重程度。

當(dāng)由于飲食或磨損因素導(dǎo)致肝臟中的脂肪含量增加時(shí)，就會(huì)發(fā)生脂肪肝，這可能會(huì)導(dǎo)致晚期肝臟疤痕和疾病。  例如，正如在肝硬化和其他嚴(yán)重肝臟疾病中觀察到的那樣，較高的肝臟脂肪含量通常與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加直接相關(guān)。  近年來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)在 RNA 分子中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種化學(xué)修飾，例如 m6A，它們會(huì)改變 RNA 制造蛋白質(zhì)的指令，但不會(huì)影響核心 DNA。   其中一些修改可能是有益的，例如在肝臟疾病的情況下，而其他修改可能會(huì)產(chǎn)生有害影響。

盡管在模擬脂肪肝的長(zhǎng)期喂養(yǎng)期間肝臟 RNA 修飾的影響尚不明確，但研究人員根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)，女性可能會(huì)在慢性肝病模型中賦予健康優(yōu)勢(shì)。   雖然從較高的基礎(chǔ)肝臟甘油三酯開始，但數(shù)據(jù)表明，面對(duì)飲食挑戰(zhàn)，雌性可以強(qiáng)有力地利用 m6A 的保護(hù)作用，而這種獨(dú)特的脂質(zhì)降解途徑在相同條件下在雄性小鼠中停滯不前。   與這種解釋一致，大多數(shù)研究長(zhǎng)期飲食暴露的人體研究表明，男性患脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)高于女性。   此外，研究人員使用在減肥手術(shù)期間接受肝活檢的人類患者的測(cè)量結(jié)果，將 m6A RNA 修飾標(biāo)記物與肝臟脂肪含量和炎癥水平聯(lián)系起來(lái)。

未來(lái)研究人員要解決的一個(gè)關(guān)鍵問題是遺傳和環(huán)境因素如何影響人體產(chǎn)生 RNA 修飾的自然能力，因?yàn)?m6A 似乎充當(dāng)了減少肝臟中脂肪積累的保護(hù)性檢查點(diǎn)。   因此，研究人員希望這項(xiàng)研究的結(jié)果可以幫助他們開發(fā)新的療法，以增強(qiáng)后期的化學(xué)修飾，從而保護(hù)身體免受肝臟疾病和其他類似疾病的侵害。